Как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам и как на это влияет продажа лекарств без рецептов, почему новые антибиотики ищут в жерлах вулканов и стоит ли опасаться новых глобальных эпидемий?
Научный сотрудник Центра алгоритмической биотехнологии СПбГУ Алексей Гуревич, вошедший в список 20 самых перспективных молодых россиян по версии «РБК», рассказал «Бумаге», как ученые открывают новые антибиотики и какую роль в этом играет IT.
— Как вы начали заниматься биоинформатикой?
— По образованию я программист. В магистратуру пошел в Академический университет, где за три года до этого открылась кафедра математических и информационных технологий. После 5-го курса нужно было пройти практику, и я выбрал лабораторию биоинформатики при университете. Ее в 2011 году благодаря гранту от правительства открыл очень известный биоинформатик Павел Певзнер — профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Мне показалось, что пройти практику в его лаборатории в плане задач будет интереснее, чем пойти в крупную IT-компанию. Тогда большая часть сотрудников лаборатории занималась разработкой геномного сборщика. Это специальная программа, позволяющая из разрозненных кусочков генома, как из деталей пазла, собрать его исходную последовательность или, по крайней мере, получить достаточно большие фрагменты, с которыми уже можно проводить дальнейший анализ.
В геноме любого организма закодирована наследственная информация, которая определяет его рост и развитие, поэтому знание последовательности «букв» (нуклеотидов, составных частей ДНК — прим. «Бумаги») в геноме крайне важно для множества прикладных биологических и медицинских задач. К сожалению, существующие технологии не позволяют прочитать даже относительно короткие геномы целиком. Вместо этого считываются лишь небольшие фрагменты геномных последовательностей, которые затем нужно «собрать» воедино. Отсюда и возникает потребность в таких программах, как наша. Сейчас наш сборщик очень популярен в своей нише, во всем мире большое количество ученых пользуются именно им.
Я во время своей практики занимался разработкой программы, которая оценивала бы качество работы нашего сборщика и его конкурентов. За два месяца был разработан рабочий прототип и после окончания стажировки мне предложили работу в лаборатории. В 2015 году наша лаборатория переехала в СПбГУ, где я и продолжил заниматься биоинформатикой.
— С биологией вы были до этого знакомы?
— Только на школьном уровне. Нам, конечно, давали специальную литературу, я проходил разные онлайн-курсы и читал пособия, но и сейчас не могу сказать, что я сильный биолог.
— Какие направления сейчас есть в биоинформатике? Чем занимаются ученые?
— Направлений очень много, потому что практически к любой биологической задаче можно применить компьютерные и математические методы.
Глобально можно выделить четыре направления: работа с геномом (ДНК), с РНК, с белками и с метаболитами. Но в каждом направлении есть много ответвлений и конкретных задач.
Более того, есть и исследования, где все эти биологические объекты рассматриваются в комплексе. Какое-то самое востребованное направление выбрать сложно, но сейчас у ученых очень популярно всё, что связано с борьбой с раком. Это и поиск генов, ответственных за появление рака, и разработка лекарств, и всё прочее.
— Можно ли выделить какие-то достижения биоинформатиков?
— Без биоинформатиков невозможен был бы огромный проект по расшифровке человеческого генома. Генную инженерию тоже уже тяжело представить без информатики. Поиск новых лекарств также почти всегда связан с работой биоинформатиков.
— Какую роль играет биоинформатика в разработке лекарств?
— Объясню на примере того, чем занимаюсь сам: программы, помогающей в поиске новых антибиотиков.
Расцвет антибиотиков произошел в середине XX века, когда были открыты пенициллин и другие вещества. Но проблема в том, что к 1980–1990-м годам все антибиотики, которые можно было легко найти, ученые нашли. 25 лет не получалось обнаружить ни одного принципиально нового вещества, пока в 2015 году не открыли то, что, скорее всего, является антибиотиком нового класса действия, — теиксобактин. Клинически он исследован еще не до конца, но, по всей видимости, выйдет в итоге на рынок. В получении этого вещества использовались новые методы, в том числе биоинформатические.
Мы сейчас тоже участвуем в поиске новых антибиотиков. Разработали программу, которая позволяет значительно ускорить их поиск. Весь процесс открытия антибиотиков застопорился, потому что все исследования стали занимать очень много времени. Ученым нужно было найти микроорганизм, получить выделяемые им вещества, потом проверить, являются ли они биологически активными, затем определить их структуру и состав и только потом проверить: а не открыли ли это вещество раньше? То есть проделывалась огромная работа и часто в конце нее становилось понятно, что ученые нашли то, что уже много лет известно науке и необходимо повторять весь процесс с самого начала.
В итоге исследователи пришли к тому, что необходима программная система, которая сможет быстро обрабатывать много веществ и быстро отсеивать уже известные. Наша программа как раз этим и занимается. Она сравнивает физико-химические замеры исследуемых веществ с имеющейся базой данных известных соединений и позволяет дальше заниматься только теми, которых в базе данных не оказалось; они действительно могут оказаться новыми антибиотиками. Это существенно сокращает время и затраты — вместо тысяч веществ можно подробно исследовать единицы.
Наша программа появилась в открытом доступе в начале 2017 года. Сейчас она доступна на платформе GNPS — это социальная сеть для ученых, которые занимаются веществами природного происхождения. Лаборатории со всего мира ищут бактерии в разных хитрых местах, вроде глубин океанов или жерл вулканов, а потом анализируют их с помощью в том числе нашего инструмента.
— Почему вы занялись именно антибиотиками?
— Потому что это одно из важных направлений исследований в современной медицине. Сейчас есть проблема устойчивости бактерий к антибиотикам, которая касается всех стран, но в разной степени.
Например, в Голландии, где оборот антибиотиков очень ограничен, мало бактерий, устойчивых к лекарствам. Там к основным антибиотикам устойчиво менее 5 % стафилококков. В то же время в Афганистане, где контроля за антибиотиками практически нет, эта цифра достигает 90–95 %. В России всё на среднем уровне: мы и не Голландия, и не Афганистан.
— Насколько опасна такая устойчивость к антибиотикам? Грозит ли человечеству эпидемия или вымирание?
— Всемирная организация здравоохранения выделила устойчивость к антибиотикам как одну из глобальных проблем. Точных цифр назвать не могу, но множество людей ежегодно умирает из-за инфекций, устойчивых к антибиотикам.
Думаю, что вымирание нам не грозит, но есть опасность непредсказуемого развития ситуации. 20 лет назад мы даже не представляли, что устойчивость может развиться так быстро. Когда пенициллин только начали применять, им можно было вылечить, грубо говоря, практически всё, а сейчас уже многие бактерии устойчивы к нему — и мы просто не можем лечить им многое из того, что поддавалось лечению раньше.
— Из-за чего вообще появилась устойчивость?
— В первую очередь из-за неправильного использования антибиотиков. Когда люди могут покупать их без рецептов и использовать бесконтрольно — это чревато. Например, люди применяют антибиотики для борьбы с заболеваниями, которые ими даже не лечатся, или бросают их принимать, как только состояние начало хоть немного улучшаться. Нужно обязательно закончить курс, потому что если вы бросили, то велик шанс, что погибли не все болезнетворные бактерии. И те, что остались, в будущем станут устойчивыми к антибиотику, который вы применяли.
— То есть во всем виноваты люди?
— Не только. В том же сельском хозяйстве животных тоже часто бесконтрольно лечат антибиотиками или даже дают их для профилактики. Всё это должно решаться на уровне государства. В том числе стоит уделять внимание информированию людей о правильном использовании антибиотиков.
— Проблему можно решить, только если найти новые антибиотики?
— Есть несколько путей. Первый — ужесточить контроль за оборотом лекарств, второй — синтезировать новые антибиотики, третий — найти их в природе. Наверно, нужно применять их все.
— Почему вы помогаете именно искать их в природных условиях? Разве не проще синтезировать в лаборатории?
— Это просто другое направление. Кто-то синтезирует, а наша идея в том, что в природе еще очень много антибиотиков, которые просто не открыты.
— Как выглядит поиск новых веществ: ученые идут в лес и копают яму, чтобы исследовать почву?
— Примерно так и есть. На самом деле, многое можно найти даже в городском парке, изучив почву. Правда, весьма вероятно, что многое из того, что вы найдете, уже было кем-то открыто и изучено; а то, что могло бы представлять реальный интерес, проанализировать крайне сложно — например, из-за маленьких концентраций таких веществ. Поэтому часто бывает, что чтобы найти что-то принципиально новое, «проще» поискать в каких-то сложных условиях, где идет борьба бактерий за жизнь. Например, в жерле вулканов.
— С помощью вашей программы уже удалось найти что-то похожее на новый антибиотик?
— Попадалось то, что потенциально могло бы быть им. Но сейчас еще очень рано об этом говорить. Наша программа находится в середине цепочки поиска новых антибиотиков, а весь процесс — от обнаружения вещества до его выхода на рынок — может растянуться на более чем 10 лет из-за проверок, тестов, испытаний и прочего.
Основная задача нашей разработки — обнаружение во входных данных именно уже известных антибиотиков. Однако у нас уже вышла адаптация программы, которая позволяет ученым также обнаружить вещества, которые являются некими вариациями уже известных. Например, какой-нибудь чуть измененный пенициллин. Такие вещества тоже могут быть клинически интересны.
— Есть ли какие-то прогнозы? Удастся ли человечеству в ближайшие годы переломить ситуацию с устойчивостью?
— Такие прогнозы давать очень сложно. Несколько лет назад, когда мы еще только начинали делать геномный сборщик SPAdes, некоторые сотрудники лаборатории говорили, что уже очень скоро это перестанет быть актуальным. Они были уверены, что технологии очень скоро уйдут далеко вперед и позволят считывать геномы целиком, а наша программа уже никому не понадобится. Однако нашим сборщиком до сих пор пользуются по всему миру.
— Для вас как ученого важно то, что ваша работа может кому-то спасти жизнь, или главное — процесс работы?
— Конечно, мне нравится процесс работы. Но очень приятно, что ее цель — хорошая и светлая. Как-то мы сотрудничали с одной фармакологической компанией, писали для нее специальный софт, а в итоге у них вышло лекарство для людей с раком легких. Мне было очень приятно, что я хотя бы немного в этом поучаствовал. Может быть, наравне с еще 10 000 людей, но и это хорошо.
— В плане процесса это чем-то отличается от обычного программирования в IT-компании?
— Двумя вещами. Первая — нам как ученым нужно писать статьи. Вторая — у нас очень маленькая команда. Поэтому в отличие от промышленного программирования в лаборатории ты и тестировщик, и разработчик, и дизайнер. В остальном всё очень похоже на обычную работу программистом. Мы ведь тоже делаем продукты для людей, других ученых.
— Сколько людей в лаборатории?
— Около 15 человек, которые занимаются девятью-десятью направлениями. По западным меркам это большая лаборатория. У них часто лаборатории по биоинформатике — это три-четыре постоянных сотрудника и несколько студентов.
Вообще, в биоинформатике, когда готовится какая-то научная работа, статья, ей занимаются порой около 10 человек, но из разных лабораторий. Например, в одной делают биологическую часть, в другой — программную. Мы тоже стараемся постоянно работать с заграничными лабораториями. Замыкаться очень вредно, особенно в быстроразвивающихся областях.
— Вы сказали, что вам обязательно нужно писать статьи. Зачем?
— Для грантов. Финансирование и нашей лаборатории, и науки в целом сейчас в основном идет из грантов. Цитируемость и количество статей — одни из первостепенных показателей для их получения.
— По итогам 2017 года вы стали одним из самых цитируемых российских ученых. Как это вышло?
— Я получил премию за наибольшее количество высокоцитируемых статей. Всего за всё время работы в лаборатории мне посчастливилось поучаствовать в примерно в девяти-десяти проектах-программах, четыре из которых выстрелили. Соответственно, четыре статьи, в которых я был одним из автором, стали популярны и широко используемы. Одна — про антибиотики, две — по геномной сборке и еще одна — по оценке качества сборки.
Конечно, во всех четырех случаях это были коллективные проекты, поэтому эта награда была бы абсолютно невозможна без участия моих замечательных коллег и без Павла Певзнера, который, по сути, и открыл для меня мир биоинформатики.
— Благодаря этой премии вы попали в двадцатку самых перспективных молодых россиян по версии журнала «РБК». Для ученого такое признание важно? Или значимы только достижения именно в науке?
— Конечно, это приятно и необычно. Да и полезно для карьеры. При соискании тех же грантов мы указываем, так скажем, список регалий. И я могу указать там, что попал в этот список.
— В России много говорят про «утечку мозгов» и как с ней нужно бороться. Вы никогда не хотели уехать из страны?
— Нет. Мне нравится наш город и культура. Кроме того, есть чем заниматься, и я вижу, что могу развиваться в своей области здесь. Возможностей в нашей стране в моей сфере не меньше, чем за границей, ведь для работы нам по большому счету нужен только ноутбук, интернет и иногда сервер. Всё это у нас есть.
Конечно, зарплата тоже имеет значение, но текущее финансирование меня вполне устраивает. За это, конечно, спасибо университету, Российскому научному фонду и руководству нашей лаборатории, которое умело привлекает гранты в наш коллектив. Надеюсь, что и в будущем с этим всё будет хорошо.
В любом случае здесь, в Санкт-Петербурге, у меня семья, родители, родственники и друзья. Всех за собой я вряд ли куда-то могу перевезти.
